一、连系布景

2024.09.04 FDA公布了最新的《东说念主用药中亚硝胺杂质规则》指南，指南中章程药品坐褥商必须对药物中亚硝胺杂质进行充分的连系，尤其对NDSRIs杂质进行强调清晰。FDA要求扫数化学合成原料药的制造商都应采用恰当当作，裁汰原料药中亚硝胺杂质的风险，因为这些原料药有可能形成亚硝胺类。此外API制造商应审查其API坐褥工艺，并进行风险评估，以详情亚硝胺杂质的可能性。若是详情存在亚硝胺杂质的风险，则应使用机灵且流程恰当考证的要津对批次进行考证性测试。若是恰当的风险评估详情不存在亚硝胺杂质的可能性，巧合详情存在风险但未检测到亚硝胺，则不需要采用进一步当作。若是检测到亚硝胺杂质，API制造商应看望压根原因，采用恰当的后续当作，包括篡改坐褥工艺，以减少或着重亚硝胺杂质的形成。

指南仍是发布，多家药企收到FDA或CDE的发补奉告，我院也无间收到了多家客户针对NDSRIs杂质连系的需求，品种触及双氯芬酸钠二乙胺乳胶剂、米诺地尔搽剂、肾上腺素打针液、盐酸异丙肾上腺素、盐酸普罗帕酮、布好意思他尼打针液、克林霉素干混悬剂、呋塞米打针液、富马酸伏诺拉生、奥好意思沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、缬沙坦氨氯地平、地氯雷他定、氯雷他定、泊沙康唑、利巴韦林、盐酸多巴酚丁胺、利多卡因、丙胺卡因、叶酸、替米沙坦、利伐沙班、维格列汀、他达拉非、磺胺二甲嘧啶、诺氟沙星、红霉素、三氨、硝苯地平、盐酸艾司洛尔打针液、盐酸氯米帕明、氨溴特罗口服溶液、布立西坦口服溶液、吉罗非王人等近百种原料药和制剂。

二、案例共享

方式称呼

双氯芬酸二乙胺乳胶剂中N-亚硝基双氯芬酸杂质连系

方式难点

（1）杂质规则较低，唯有0.075ppm，需要较高的供试品浓度才能达到机灵度，且杂质与主因素结构雷同，易酿成假阳性；

（2）杂质与主因素结构相通，出峰旁边，不好离别；

（3）乳胶剂基质复杂，含多数的油脂，易产生基质效应、侵扰杂质检测。

处理路线及后果

（1）领受三重四级杆-液相色谱质谱联用仪-ESI源进行检测，极大提供机灵度。检测限可作念到0.007ppm；

（2）通过优化色谱要求，筛选色谱柱，将杂质和供试品较好地离别，幸免了供试品受热明白成与杂质相通的碎屑，进而酿成假阳性；

（3）优化供试品的处理面貌，幸免基质干涉到色谱柱和离子源产生轻侮或侵扰。先对供试品进行溶化处理，然后过柱子进行除杂、富集，再与二氯甲烷进行萃取浓缩等面貌，训诲供试品溶液浓度的同期裁汰供试品的基质侵扰。要津中的回收率可作念到80%~95%之间，合乎标准要求。下图为加标供试品溶液出峰情况。

方式称呼

米诺地尔搽剂中N-亚硝基哌啶杂质分析要津连系

方式简介

米诺地尔搽剂虽是液体情状，但不成告成进质谱，且水溶性差，需要筛选溶剂进行处理。通过尝试多种溶剂后最终遴聘请一定浓度的酸溶液进行溶化稀释，然后与有机溶剂进行萃取。萃取后的供试品溶液不仅幸免了其他组分的侵扰，且专属性大大训诲。该要津的机灵度可作念到杂质规则的5%以下，线性所有r＞0.99，回收率在90%~110%之间，且要津重现性较高。

下图为N-亚硝基哌啶检测限图谱：